La ciudad de Loja tuvo dos fundaciones: la primera fue en el valle de Garrochamba en 1546, con el nombre de La Zarza, bajo orden del General Gonzalo Pizarro; la segunda y definitiva fundación fue llevada a cabo por el Capitán Alonso de Mercadillo en el valle de Cuxibamba ("llanura alegre"), bajo orden de Pedro de la Gasca, tras haber sometido a Pizarro, el 8 de diciembre de 1548.
El General Pizarro mandó fundar Loja con la intención de tener una ciudad fortaleza equidistante de las poblaciones en las que se había encontrado oro, esto es Zaruma y Nambija.
La última fundación fue realizada por Don Alonso de Mercadillo, quien era natural de la ciudad española de Loja, en Granada. En las crónicas de la conquista española, esta ciudad es nombrada como LOJA. Se asentó presumiblemente sobre una ciudad de los nativos americanos preexistente. Los pobladores de este valle se denominaban "Paltas" o al menos con esa denominación les reconocieron los conquistadores españoles.
Loja fue un punto de partida para la cuenca del Amazonas y la región de El Dorado para los conquistadores españoles. Declaró su independencia de España el 18 de noviembre de 1820.
